微細構造低下の生体内証拠

分子精神医学 (2023)この記事を引用

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メトリクスの詳細

22q11.2 欠失症候群 (22q11.2DS) は、脳全体にわたる広範な構造的および機能的異常に加え、高率の統合失調症および自閉症スペクトラム障害に関連する遺伝的症候群です。 実験動物モデルでは、22q11.2DSにおける非定型脳発達の根底にある主な機構として、軸索長の減少や軸索分岐の複雑さなどの神経接続欠損が同定されている。 ただし、軸索形態の欠損が 22q11.2DS 患者でも観察されるかどうかはまだ不明です。 ここでは、軸索の形態に敏感なカスタマイズされた磁気共鳴イメージングスキャナーを使用して、22q11.2DSの参加者（12〜15歳）と定型発育中の参加者（8〜18歳）の白質微細構造の比類のないin vivo特性評価を提供します。 豊富な拡散 MRI 測定基準が抽出されて、典型的および非典型的な白質発達の微細構造プロファイルが示され、22q11.2DS 患者における接続性の違いの新たな証拠が提供されます。 22q11.2DS に関する最近の大規模コンソーシアム研究では、幅広い年齢層 (6 ～ 52 歳) の個人における白質の顕著な微細構造変化として、より高い拡散異方性と水の全体的な拡散移動度の低下が特定されました。 我々は、軸索形態の欠損を特定することに加えて、この研究に含まれる白質路全体で同様の所見を観察した。 これは、管体積の測定値の減少と組み合わせると、22q11.2DS の異常な微細構造の接続性が、不釣り合いに小さい直径を持つ密に詰まった軸索によって媒介されている可能性があるという仮説を裏付けます。 我々の発見は、22q11.2DS の in vivo 白質表現型についての洞察を提供し、神経発達障害および精神障害における共通の特徴の継続的な研究を促進します。

22q11.2 欠失症候群 (22q11.2DS) は、染色体 22 上の 1.5 ～ 3 Mb の微小欠失によって引き起こされます [1]。 これは最も一般的な病原性コピー数バリアント (CNV) であり、有病率は出生 2,000 ～ 6,000 人に 1 人と推定されています [2]。 22q11.2DS は、複数のシステムにわたる神経発達を妨害し、心臓奇形、顔面異形、免疫不全、発作/てんかんを引き起こすほか、学習障害、ASD、ADHD、発達性協調運動障害などの神経発達障害および精神障害のリスクを大幅に高めます。統合失調症[3、4、5]。 この症候群の発生は非常に多様な表現性を持っていますが、統合失調症などの複雑な特発性疾患を持つ個人にも存在する顕著な特徴を特徴付けるユニークな機会を提供する可能性があります[6]。

統合失調症患者の遺伝子研究、死後解剖研究、および神経画像研究により、異常な機能統合と白質の構造的接続の破壊が、この疾患における神経病理の重要な特徴であることが示されている[7、8、9]。 しかし、統合失調症は他の多くの神経発達障害や精神障害と症状や特徴を共有しています。 これにより、生体内技術を使用して測定できる疾患特異的な表現型に挑戦します。 22q11.2DS は、22q11.2DS 患者の最大 20 ～ 40% が罹患しているため、統合失調症の重要な遺伝モデルおよび発生モデルとして長い間示唆されてきました [3]。 遺伝子型優先のアプローチを採用することで、22q11.2DS が顕著な脳の表現型にどのように関連しているかについて、少数の個人内であっても新たな洞察が可能になりました [10]。

ニューロンの接続性は、22q11.2DS の神経生物学における重要な要素であることが確認されています [11]。 実験動物モデルを使用すると、細胞エネルギー産生の混乱は、増殖の減少や軸索、樹状突起、シナプスの形態の変化などのニューロン欠損と関連付けられています[12、13]。 次に、これは長距離白質路の接続性の低下と神経活動の同期性の障害につながります[14]。 最適な脳コミュニケーションのための白質の発達には、脳全体の活動電位のタイミングと同期を微調整するために、神経細胞とグリア細胞の種類を複雑に調整する必要があります[15]。 これには、軸索の形態計測とパッキング [16]、髄鞘形成 [17]、シナプス密度、神経化学メディエーターの微妙な変動が含まれます。 したがって、白質における非定型的な接続性をより深く理解するには、人体研究で観察される傾向に寄与する可能性のある要因を詳細に評価する必要があります。